自闭症（ASD）和精神分裂症（SCZ）是常见的慢性精神疾病，全球约有1%的儿童被诊断患有自闭症，精神分裂症的终生患病率约为1%，严重危害人群健康。自闭症和精神分裂症在行为、遗传学和神经病理学等方面存在相当多的重叠特征，提示自闭症和精神分裂症可能存在共同的神经发病机制。

衰老与表观遗传效应的动态变化密切相关，许多与年龄相关的疾病都观察到了DNA甲基化（DNAm）模式的改变。在此基础上构建的组织特异性“表观遗传时钟（Epigenetic clock）”，能够较为精确地预测样本的生理年龄，因而被称为“表观遗传年龄”。表观遗传年龄与实际年龄的偏差可以作为衡量生物衰老速度的指标。

近期研究发现精神分裂症等精神疾病患者的大脑存在系统性的、与年龄相关的生物学变化，但自闭症、精神分裂症患者不同脑区域的衰老特征尚不明确。针对上述问题，公共卫生学院研究人员利用脑组织全基因组DNA甲基化数据集（N_ASD=222; N_SCZ=142），采用Horvath‘s epigenetic clock算法，计算了自闭症患者3个脑区域（小脑、前额叶皮层、颞叶皮层）、精神分裂症患者3个脑区域（小脑、纹状体、海马体）的表观遗传年龄。Horvath表观遗传时钟由353个衰老相关的CpG位点组成，采用了β混合分位数标准化(BMIQ)方法来标准化不同平台获取的DNA甲基化数据。随后，研究者对每个脑区域的甲基化年龄和实际年龄建立回归模型，估算每个脑区域的表观遗传年龄加速度。研究发现在自闭症和精神分裂症患者的不同脑区域中，表观遗传年龄与实际年龄均显著相关，提示表观遗传年龄可作为评估自闭症和精神分裂症患者脑组织衰老速度的指标。研究人员进一步对总样本进行了年龄分层分析，发现与对照组相比，45岁以上的自闭症患者在小脑组织中表现出表观遗传衰老加速，50岁以上的精神分裂症患者小脑区域出现表观遗传衰老减速。对总样本进行性别分层后，在不同脑区域，研究并未观察到男性与女性患者的表观遗传年龄加速度与正常对照存在显著差异。上述研究成果提示自闭症和精神分裂症患者小脑区域偏离了正常老化轨迹，为揭示自闭症和精神分裂症的发生发展机制提供了新的重要科学线索。

该成果以《表观遗传学分析表明自闭症谱系障碍和精神分裂症的老年人的小脑异常衰老》（Epigenetic analysis suggests aberrant cerebellum brain aging in old-aged adults with autism spectrum disorder and schizophrenia）为题在精神疾病国际权威期刊《分子精神病》（Molecular Psychiatry）在线发表。公共卫生学院2019级博士研究生刘丽为第一作者，第一附属医院精准医学研究中心齐昕是论文的共同第一作者，公共卫生学院张峰教授是论文的唯一通讯作者，公共卫生学院、一附院精神心理科、教育部环境与疾病相关基因重点实验室、陕西省疾病防控与健康促进重点实验室为论文通讯作者单位。该项工作得到了陕西省自然科学基金和第一附属医院基础临床研究项目的资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-023-02233-6