在哺乳动物中，位于额叶前端的PFC（prefrontal cortex）与学习记忆、认知决策、药物成瘾和情绪控制等多种功能相关，由于其复杂的局部微环路和在神经网络中作为重要整合性节点，PFC在大脑的高级功能中处于枢纽地位。PFC脑区接收中脑多巴胺神经元长距离多巴胺（DA）投射，即中脑皮层系统通路，因而是成瘾药物例如可卡因的直接作用靶点脑区之一。近十年来的动物行为学研究证实PFC的部分脑区能直接调控成瘾动物的可卡因渴求行为。临床影像学也发现成瘾患者PFC多个区域的活动异常。PFC作为多个上游脑区信息输入的综合中枢，其多个亚区域的信息处理和整合、对不同下游脑区的信息分发异常复杂。因此，研究可卡因如何作用于PFC及其亚区的信息处理过程，将对理解药物依赖的形成和神经环路的信息处理机制意义重大。但长期以来缺乏在清醒哺乳动物记录神经元网络活动和微弱多巴胺分泌信号的技术手段，从而制约了药物成瘾行为的机理研究。
生命学院王昌河课题组联合北京大学未来技术学院周专团队开展研究，该研究联合使用两项高难度清醒动物生理记录技术：双光子对小鼠大脑PFC深层神经元网络Ca2+成像和peg-CFE记录PFC的DA分泌信号，实时记录FrA神经网络中的神经元群活动（同时长时程记录~50个神经元），发现急性可卡因注射抑制了FrA第II/III层兴奋性神经元的兴奋性。通过化学遗传学直接操控这类神经元的兴奋性能调控可卡因诱导的运动敏化行为。借助病毒工具、离体脑片电生理、活体小鼠电化学、双光子成像、药物颅内注射等一系列手段，创新性地鉴定了一条参与调控可卡因敏化行为的新环路：腹内侧前额叶皮层-额叶联结皮层（vmPFC-FrA）。进一步，发现可卡因对FrA神经元活动的抑制作用依赖于vmPFC脑区的多巴胺转运体（DAT），即可卡因通过阻断vmPFC区域多巴胺神经末梢上的DAT，增加局部多巴胺的浓度，从而激活或抑制D1和D2受体阳性vmPFC神经元，vmPFC神经元进而调控其下游FrA神经元活动和可卡因敏化行为。该研究为可卡因的敏化行揭示了PFC亚区域之间的环路新机制，新的成瘾机制理论将为可卡因等成瘾性药物的戒断提供重要理论依据和方向。该研究首次发现内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）—额叶联结皮层（Frontal associationcortex，FrA）之间的新神经投射环路，并揭示该环路（vmPFC-FrA）在可卡因敏化行为调控的中的核心作用与作用机制。
3月21日，该研究成果以《可卡因通过多巴胺依赖的VTA-mPFC-FrA皮层-皮层通路诱导雄性小鼠行为敏化》（Cocaine induces locomotor sensitization through a dopamine-dependent VTA-mPFC-FrA cortico-cortical pathway in male mice）发表在《自然-通讯》（Nature communications）杂志上。北京大学博士后王伦、前沿交叉学院博士生高敏和北京大学未来技术学院博士生王庆龙为本文共同第一作者。北京大学周专教授与西安交大王昌河教授、中国科学院遗传与发育所祝飞鹏博士为本文共同通讯作者，西安交大生命学院、生物医学信息工程教育部重点实验室与第一附属医院为通讯作者单位。该研究获得了国家自然科学基金、北大清华生命科学联合中心、陕西省科技创新团队、青年科技创新团队经费支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37045-3
